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    公开号:WO1980000122A1
    申请号:PCT/EP1979/000051
    申请日:1979-06-28
    公开日:1980-02-07
    发明作者:E Laurentiadou；J Hilmann；P Fuchs；R Hoffmann
    申请人:Schering Ag；E Laurentiadou；J Hilmann；P Fuchs；R Hoffmann；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] Pharmazeutische Zubereitung zur
    [0002] Behandlung der Kolitis ulcerosa und Kolitis granulomatosa Die Erfindung betrifft eine kortikoidhaltige pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung der Kolitis ulcerosa und Kolitis granulomatosa.
    [0003] Es ist bekannt, daß man kortikoidhaltige Arzneimittel zur Behandlung von Kolitis ulcerosa und Kolitis granulomatosa verwenden kann. Die Anwendung dieser Arzneimittel zur Behandlung dieser Erkrankung ist aber trotz ihrer guten Wirksamkeit nicht unbedenklich, da die hierzu verwendeten Korti- koide häufig schwere Kortikoid-Nebenwirkungen verursachen.
    [0004] Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, eine kortikoidhaltige pharmazeutische Zubereitung zu entwickeln, die eine gute Wirksamkeit gegen Kolitis ulcerosa und Kolitis granulomatosa besitzt und praktisch frei von unerwünschten Kortikoid-Nebenwirkungen ist.
    [0005] Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man eine kortikoidhaltige pharmazeutische Zubereitung herstellte, die dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoff ein oder zwei Kortikoide der allgemeinen Formel
    [0006] enthalten, worin
    [0007] -B-A- die Gruppierungen -CH2-CH2- oder -CH=CH- ,
    [0008] X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe,
    [0009] Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom,
    [0010] R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
    [0011] R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine 1 - 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkanoyloxygruppe oder R1 und R2 gemeinsam eine Isopropylidendioxygruppe und
    [0012] R3 ein Kohlenivasserstoffrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen
    [0013] bedeuten. Unter einer Alkanoyloxygruppe R2 soll beispielsweise eine Foππyl oxygruppe, eine Acetoxygruppe, eine Propionyloxygruppe eine Butyloxysruppe oder eine Valeryloxygruppe verstanden wer den.
    [0014] Unter einem Kohlenwasserstoffrest R3 soll eine aliphatische oder cycloaliphatische, gesättigte oder ungesättigte Gruppe mit 1 - 6 Kohlenstoff atomen verstanden werden.
    [0015] Vorzugsweise soll unter dem Kohlenwasserstof frest R3 eine Alkylgruppe verstanden werden, die 1 - 6 Kohlenstoff atome besitzt.
    [0016] Als Gruppen R3 seien beispielsweise genannt: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Isopropyl-, Propinyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Butyl-(2)-, Cyclobutyl-, Pentyl- , Isopentyl-, tert .-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Hexyl- oder Cyclohexylgruppe.
    [0017] Als mögliche Wirkstoffe für das erfindungsgemäße kortikoidhaltige Mittel seien beispielsweise' genannt: der 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3, 20-dioxo-16α-methyl-1, 4-pregnadie 21 -säure-isopropylester, der 6α-Fluor-11 ß-hydroxy-3, 20-dioxo.-16α-methyl-1 , 4-pregnaid« 21-säure-pentylester, der 6α -Fluor- 11 ß-hydroxy-3, 20-dioxo-16α-methyl-1 , 4-pregnadit 21 -säure-hexylester, der 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3.20-dioxo-l6α-methyl-1, 4-pregnadien- 21 -säure-cyclohexylester, der 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3, 20-dioxo-16α-methyl-1, 4-pregnadien- 21 -säure-3' -butenylester, der 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3, 20-dioxo-16_-methyl-1, 4-pregnadien- 21 -säure-3' -butinylester, der 6α-Fluor-9α-chlor-11ß-hydroxy-3, 20-dioxo-16α~methyl- 1, 4-pregnadien-21-säure-butylester, der 6α-9c.-Difluor-11ß-hydroxy-3.20-dioxo-16α-methyl-1, 4-pregnε dien-21 -säure-butylester, der 9α-Fluor-11ß-17--α.ihydroxy-3, 20-dioxo-16ß-methyl-1, 4-pregrdien-21 -säure-butylester, der 9a-Fluor- 11ß-hydroxy-3, 20-dioxo-16ß--methyl-17α-valeryloxy pregnadien-21 -säure-butylester, der 11 ß-Hydroxy-3, 20-dioxo-16α-methyl-1, 4-pregnadien-21-säurebutylester, der 11ß-Hydroxy-3, 20-dioxo-1, 4-pregnadien-21-säure-butylester, der 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3, 20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen- 21 -säure-butylester, der 9α-Fluor-11 ß-hydroxy-3, 20-dioxo-16α-, 17α-isopropylidendioxy 1 , 4-pregnadien-21-säure-butylester, der 11ß-Hydroxy-3, 20-dioxo-6α, 16α-dimethyl-1, 4-pregnadien- 21-säure-butylester und insbesondere der 6α-Fluor-11 ß-hydroxy-3, 20-dioxo-16α-methyl-1, 4-pregnadien- 21-säure-butvlester. Es ist für den Fachmann überraschend, daß sich diese Wirkstoffe zur Behandlung der Kolitis ulcerosa und Kolitis granulomatosa eignen, da diese Wirkstoffe bekanntlich bei systemischer Applikation unwirksam sind und man demzufolge erwarten sollte, daß sie auch im Darmtrakt praktisch keine Wirksamkeit entfalten.
    [0018] Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen sind vorzugsweise Tabletten, Kapseln und Dragees, die insbesondere 10 mg bis 200 mg Wirkstoff enthalten und oral appliziert werden, oder 100 mg bis 500 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthaltende Suspensionen oder Trockenpulver, welche gegebenenfalls noch resuspendieren in Wasser rektal appliziert werden.
    [0019] Die Herstellung der Tabletten, Kapseln oder Dragees erfolgt in üblicher Weise aus Mischungen der Wirkstoffe mit den üblichen Hilfsstoffen, Polyvinylpyrrolidon, Cellulosederivate oder hydrierten Fetten, wobei das Polyvinylpyrrolidon, die Cellulosederivate und die hydrierten Fette bewirken sollen, daß eine Wirkungsfreisetzung im Magen verhindert wird. Geeignete Hilfsmittel sind beispielsweise Lactose, Stärke, mikrokristalline Cellulose, geeignete Cellulosederivate sind zum Beispiel Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose oder geeignete gehärtete Fette sind beispielsweise hydriertes Rhizinusöl, hydriertes Erdnußöl oder Wachs. Die Herstellung von Trockenpulvern und Suspensionen erfolgt ebenfalls in üblicher Weise aus Mischungen des Wirkstoffes mit Suspensionshilfen (wie Polyoxyäthyl-polyoxypiopylen- polymere, Polysorbate oder Polyoxystearate ) und Suspensionsstabilisatoren (Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Methylhydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrroliden etc.).
    [0020] Zur Behandlung der Kolitis ulcerosa und Kolitis granulomatosa wurden dem Patienten abhängig von der Schwere des Krankheitsfalles täglich pharmazeutische Präparate mit einem Wirkstoffgehalt von 100 bis 1000 mg appliziert.
    [0021] Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung.
    [0022] B e i s p i e l 1
    [0023] Tabletten :
    [0024] 100,00 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3.20-dioxo-l6α-rnethyl-1,4- pregnadien-21-säure-butylester, 70,00 g Hydroxypropylcellulose, 120,00 g mikrokristalline Cellulose und 60 , 00 g Lactose werden gemischt, mit einer Lösung von 10,00 g Hydroxypropylcellulose in 7° , 00 g Wasser versetzt und granuliert. Das Granulat wird 16 Stunden lang bei 30 C im Vakuum getrocknet, mit 4,00 g Magnesiumstearat und 16 , 00 g mikrokristalline Cellulose versetzt, vermischt und die Mischung mit einem 6 mm Stempel zu 4000 Tabletten ä 25 mg Wirkstoff gepreßt.
    [0025] B e i s p i e l 2
    [0026] Trockensubstanz zur Herstellung eines Klysmas:
    [0027] 5,00 g Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpolytπeres und 25.00 g Polyvinylpyrrolidon werden in 800 ml bidestilliertem Wasser gelöst, die Lösung mit 50,00 g 6cr.-Fluor-11 ß-hydroxy-3, 20-dioxo-16α- methyl-1, 4-pregnadien-21 -säure-butylester versetzt und homogenisiert. Dann füllt man die erhaltene Suspension mit bidestilliertem Wasser auf 2000 ml auf, gibt je 20 ml der Suspension in ein Infusionsfläschchen, friert die Proben 150 Minuteii bei -30 C ein und gefriergetrocknet sie 48 Stunden lang.
    [0028] Vor Gebrauch wird die Probe in 50 ml bidestilliertem Wasser resuspendiert und diese Suspension rektal appliziert. B e i s p i e l 3
    [0029] Suspension:
    [0030] 100,00 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3, 20-dioxo-16α-methyl-
    [0031] 1 , 4-pregnadien-21-säure-butylester und 100,00 g Polyoxy- äthylenpolyoxypropylenpolymeres werden in 5 1 bidestilliertem
    [0032] Wasser homogenisiert. Dann setzt man der Suspension. 100,00 g
    [0033] Methylhydrσxyäthylcellulόse zu und füllt sie mit bidestillie
    [0034] Wasser auf 100 1 auf.
    [0035] Jeweils 100 ml der so erhaltenen Suspension werden in ein
    [0036] Infusionsfläschchen abgefüllt.
    [0037] Die so erhaltenen Suspensionen werden dem Patienten rektal appliziert .
    权利要求:
    ClaimsP a t e n t a n s p r ü c h e
    1.) Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung, der Kolitis ulcerosa und Kolitis granulomatosa, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein oder zwei Kortikoide der allgemeinen Formel
    enthalten, worin
    -B-A- die Gruppierungen -CH2-CH2- oder -CH=CH- ,
    X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
    R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine
    1 - 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkanoyloxygruppe oder R und R2 gemeinsam eine Isopropylidendioxygrupp und
    R3 ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen
    bedeuten.
    2.) Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1 , gekennzeichnet durch einen Gehalt an 6α-Fluor-11 ß-hydroxy-3, 20-dioxo-16α- methyl-1, 4-pregnadien-21-säure-butylester.
    3.) Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Tablette, ein Dragee oder eine Kapsel ist.
    4.) Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß dieselbe 10 mg bis 200 mg Wirkstoff enthält.
    5.) Pharmazeutische Zubereitung, gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Trockenpulver oder eine Suspens: ist.
    6.) Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß dieselbe 100 mg bis 500 mg Wirkstof: pro Dosiseinheit enthält.
    7.) Methode zur Behandlung der Kolitis ulcerosa und Kolitis granalomatosa, dadurch gekennzeichnet, daß man den Patienten eine pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1 bis 6 verabfolgt.
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1980-02-07| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): DK JP US Designated state(s): DK JP US |
    1980-02-07| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT CH DE FR GB LU SE Designated state(s): AT CH DE FR GB LU SE |
    优先权:
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